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Premessa

La pubblicazione di questo contributo all’interno del sito di Slow Pharmacy si propone di far conoscere ai lettori non addetti ai lavori come si predispongono le analisi di letteratura finalizzate alla conoscenza di nuovi prodotti che si affacciano sul mercato e che si propongono di venire riconosciuti come utili alternative ai prodotti usualmente impiegati e ad oggi standard of care puntando sulla innovatività o sulla eventuale superiorità.

Entrambi questi obiettivi devono essere dimostrati e conseguentemente valutati sia dalle Autorità regolatorie che dalle Commissioni di valutazione terapeutiche regionali e locali: le prime perché sono responsabili della rimborsabilità e del prezzo ex factory e delle altre condizioni negoziali previste, le seconde perché sono responsabili della spesa farmaceutica che l’introduzione di nuove tecnologie determinano.
La scelta di tre prodotti per una patologia di un certo interesse fortunatamente limitato nella

popolazione, l’emicrania, più nota come “mal di testa cronico”, è paradigmatica di questa scelta che verrà seguita da ulteriori prossimi contributi che arricchiranno la nostra collezione e che mostreranno anche come si articolano le analisi e come si possono rendere leggibili e comprensibili anche ai non addetti ma soprattutto a chi è chiamato ad assumere decisioni istituzionali, i Decisori tecnico-istituzionali.

Sommario

• L’emicrania è un disordine neurologico cronico. Diversi farmaci sono utilizzati per prevenire gli attacchi di emicrania, come ad esempio la tossina botulinica, che richiede diverse e specifiche iniezioni a livello della testa e del collo. Altri farmaci sono utilizzati ma i dati di efficacia sono scarsi.
• Gli anticorpi monoclonali (mAb) che legano il recettore o il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP, Calcitonin Gene-Related Peptide) sono una nuova classe di farmaci che legano appunto il CGRP - un potente vasodilatatore - e che sono a disposizione dei clinici per la profilassi dell’emicrania.
• Gli anticorpi monoclonali che hanno ricevuto l’autorizzazione centrale sia dalla Food and Drug Administration (FDA), che dalla European Medicines Agency (EMA) per la profilassi dell’emicrania cronica e/o episodica sono tre: erenumab (Aimovig®), galcanezumab (Emgality®), fremanezumab (Ajovy®); nel mese di febbraio 2020, eptinezumab (Vyepti®) ha ottenuto l’approvazione dall’FDA ed è in attesa di essere valutato dall’EMA.
• Nel confronto con placebo, gli studi clinici pubblicati in letteratura hanno riportato risultati incoraggianti sia per quanto riguarda la riduzione dei giorni con emicrania al mese rispetto ai valori al baseline, sia per quanto riguarda la riduzione del 50% e del 75% dei giorni con emicrania al mese rispetto ai valori al baseline.
• Si rimane in attesa di conoscere le decisioni dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla classificazione ai fini della rimborsabilità e ai criteri di accesso ai farmaci.

Introduzione

L’emicrania è caratterizzata da un forte mal di testa e viene di solito descritta come un dolore intenso pulsante, di tipo moderato o severo, che tende a sorgere lentamente nella parte anteriore o su un lato della testa (attacco emicranico); l'area in cui è localizzato il dolore può cambiare posizione e aumentare progressivamente di intensità. In un secondo momento, il dolore si associa a una sensazione di pulsazione grave, che finisce con il coinvolgere la regione frontale (fronte e tempie). Il forte mal di testa può essere accompagnato da uno dei seguenti sintomi: nausea o vomito, fotofobia (elevata sensibilità alla luce) e fonofobia (elevata sensibilità al suono). Una percentuale di pazienti che è stimata essere intorno al 20% sviluppa una forma di emicrania definita con aura: ovvero, un insieme di sintomi reversibili di tipo neurologico, caratterizzati da uno scotoma scillante, un disturbo della vista che precede un attacco di emicrania, molto probabilmente dovuto a un'onda di depressione corticale. Un attacco di emicrania può durare da 4 ore fino a 72 ore.¹

Sulla base del numero di attacchi di emicrania, questa è classificata in: episodica (numero di attacchi < 15 al mese);² cronica (numero di attacchi > 15 al mese).³ L’emicrania di tipo cronica colpisce 3 volte di più il sesso femminile rispetto a quello maschile, è causa di un impatto sui costi sanitari, di comorbilità e di avere un impatto negativo sulla qualità della vita.¹

Anticorpi monoclonali anti-CGRP

Il CGRP è un neuropeptide formato da 37 amminoacidi, diffusamente distribuito nel sistema nervoso centrale e periferico. È stato dimostrato come, durante gli attacchi emicranici spontanei, la concentrazione del CGRP aumenti a livello della vena giugulare esterna e come diminuisca in seguito alla somministrazione di triptani parallelamente al miglioramento sintomatologico.^4,5 Antagonizzare il pathway del CGRP è perciò stata intrapresa come strada promettente per la profilassi dell’emicrania. Il pathway del CGRP può essere antagonizzato agendo sia sul peptide stesso, sia sul recettore. I mAb-CGRP sviluppati fino ad ora per la profilassi dell’emicrania episodica e/o cronica sono: erenumab (Aimovig, Amgen&Novartis); galcanezumab (Emgality, Eli-Lilly); fremanezumab (Ajovy, Teva); eptinezumab (Vyepti, Lundbeck). Mentre erenumab lega il recettore-CGRP agendo quindi come antagonista competitivo, galcanezumab, fremanezumab ed eptinezumab legano direttamente il CGRP.⁶

Ricerca di letteratura

Sulla base di una ricerca PubMed effettuata il 1° maggio 2020 [“migraine AND (erenumab OR galcanezumab OR fremanezumab OR eptinezumab OR monoclonal antibodies)”; Limits: Meta-Analysis; RCT; Systematic Reviews], si riportano di seguito i risultati di 2 revisioni sistematiche della letteratura con meta-analisi che sono rappresentative delle prove di efficacia e sicurezza di 3 anticorpi monoclonali (erenumab, galcanezumab e fremanezumab) per la prevenzione dell’emicrania episodica⁷ e per la prevenzione dell’emicrania cronica.⁸ Gli studi registrativi di eptinezumab sono stati pubblicati in seguito alle sopra menzionate analisi, per cui tali risultati saranno discussi a parte.

Sintesi delle prove di efficacia e sicurezza clinica: emicrania episodica.

11 studi randomizzati e controllati con placebo (4 studi con erenumab; 1 studio con eptinezumab; 2 studi con fremanezumab; 4 studi con galcanezumab) sono stati inclusi in quest’analisi, per un totale di 4402 pazienti. L’end-point primario oggetto dell’analisi è stato la riduzione dei giorni mensili con emicrania (monthly migraine days) - a 12 settimane di trattamento - rispetto ai valori al baseline; l’end-point secondario è stato la riduzione del 50% di giorni con emicrania al mese - a 12 settimane di trattamento - rispetto a valori al baseline. Rispetto al gruppo placebo, la terapia con mAb-CGRP ha riportato i seguenti risultati: a) end-point primario (monthly migraine days), weighted mean difference (WMD) = -1.44 [95%CI: −1.68, −1.19, p<0.00001]; b) end-point secondario (50% responder rate), RR = 1.51 [95%CI: 1.37 - 1.66, p<0.00001]. Dei 4 anticorpi monoclonali, l’eptinezumab non ha riportato valori statisticamente significativi vs placebo per entrambi gli end-point.

Gli eventi avversi e le percentuali di sospensione del trattamento a causa degli eventi avversi non hanno riportato valori significativamente significativi tra il gruppo sperimentale (mAb-CGRP) e il gruppo controllo (placebo).

Sintesi delle prove di efficacia e sicurezza clinica: emicrania cronica.

4 studi randomizzati e controllati con placebo (1 studio con erenumab; 2 studi con fremanezumab; 1 studio con galcanezumab) sono stati inclusi in quest’ analisi, per un totale di 3166 pazienti. L’end-point primario oggetto dell’analisi è stato la riduzione del 50% e del 75% dei giorni con emicrania al mese - a 12 settimane di trattamento - rispetto a valori al baseline; l’end-point secondario è stato la riduzione dei giorni mensili con emicrania - a 12 settimane di trattamento - rispetto ai valori al baseline. Rispetto al gruppo placebo, la terapia con mAb-CGRP ha riportato i seguenti risultati: a) end-point primario (50% responder rate), OR = 2.42 [95%CI: 2.04 - 2.87, p<0.00001]; b) end-point primario (75% responder rate), OR = 1.95 [95%CI: 1.30 - 2.91, p<0.001]; c) end-point secondario (monthly migraine days), weighted mean difference (WMD) = -2.03 [95%CI: −2.55, −1.51, p<0.00001]. Eptinezumab non è stato oggetto dell’analisi.

Riguardo ai dati di sicurezza, un numero statisticamente significativo di pazienti ha avvertito disagio al sito d’iniezione nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo controllo. E’ stato rilevato anche un numero maggiore di danni epatici nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo controllo, anche se i dati non sono statisticamente significativi. Nessuna differenza significativa tra i due gruppi oggetto dell’analisi rispetto a interruzione del trattamento, nausea, infezione del tratto respiratorio superiore, sinusite e infezione del tratto urinario.

Sintesi delle prove di efficacia e sicurezza clinica: eptinezumab

Come abbiamo in precedenza menzionato, eptinezumab non ha riportato risultati statisticamente significativi vs placebo nei pazienti con emicrania episodica e, inoltre, è stato escluso dall’analisi dei pazienti con emicrania cronica. Questo è dovuto esclusivamente al fatto che i 2 studi registrativi sono stati pubblicati successivamente alle precedenti analisi. Di seguito riassumiamo i risultati di efficacia e sicurezza dei due studi registrativi di eptinezumab.^9-10

Eptinezumab: PROMISE-1, emicrania episodica.

Un totale di 888 pazienti sono stati randomizzati a ricevere eptinezumab intravenoso (IV) 30 mg ogni 12 settimane (219 pazienti), eptinezumab IV 100 mg ogni 12 settimane (223 pazienti), eptinezumab IV 300 mg ogni 12 settimane (224 pazienti), placebo ogni 12 settimane (222 pazienti).⁹ Il trattamento totale è durato 36 settimane, con somministrazione delle terapie al tempo 0, alla 12a settimana, alla 24a settimana e alla 36a settimana. L’end-point primario oggetto dell’analisi è stato la riduzione dei giorni mensili con emicrania (monthly migraine days, MMDs) - a 12 settimane di trattamento - rispetto ai valori al baseline. I risultati hanno riportato i seguenti valori: eptinezumab 30 mg vs placebo, mean MMDs = -0.82 [95%CI: -1.39, -0.25, p=0.0046]; eptinezumab 100 mg vs placebo, mean MMDs = -0.69 [95%CI: -1.25, -0.12, p=0.0182]; eptinezumab 300 mg vs placebo, mean MMDs = -1.11 [95%CI: -1.68, -0.54, p=0.0001]. L’end-point secondario oggetto dell’analisi è stato la riduzione del 50% e del 75% dei giorni con emicrania al mese - a 12 settimane di trattamento - rispetto ai valori al baseline. Per quanto riguarda i pazienti responders alla riduzione del 50% di giorni con emicrania al mese, i risultati hanno riportato i seguenti valori: eptinezumab 30 mg vs placebo, OR = 1.7 [95%CI: 1.2 - 2.5, p<0.05]; eptinezumab 100 mg vs placebo, OR = 1.7 [95%CI: 1.1 - 2.4, p<0.05]; eptinezumab 300 mg vs placebo, OR = 2.2 [95%CI: 1.5 - 3.2, p<0.05]. Per quanto riguarda i pazienti responders alla riduzione del 75% di giorni con emicrania al mese, i risultati hanno riportato i seguenti valori: eptinezumab 30 mg vs placebo, OR = 1.7 [95%CI: 1.1 - 2.7, p<005]; eptinezumab 100 mg s placebo, OR = 1.5 [95%CI: 0.9 - 2.4, p<0.05]; eptinezumab 300 mg vs placebo, OR = 2.2 [95%CI: 1.4 - 3.4, p<0.05].

Riguardo al profilo di sicurezza, gli eventi avversi maggiori nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo placebo sono stati i seguenti: infezioni tratto respiratorio superiore (eptinezumab 30 mg, 11.4%; eptinezumab 100 mg, 9.9%; eptinezumab 300 mg, 10.3%; placebo, 7.2%) e il senso di fatica (eptinezumab 30 mg, 2.3%; eptinezumab 100 mg, 3.6%; eptinezumab 300 mg, 3.6%; placebo, <1%).

Eptinezumab: PROMISE-2, emicrania cronica.

Un totale di 1072 pazienti sono stati randomizzati a ricevere eptinezumab IV 100 mg ogni 12 settimane (356 pazienti), eptinezumab IV 300 mg ogni 12 settimane (350 pazienti), placebo ogni 12 settimane (366 pazienti).¹⁰ L’end-point primario oggetto dell’analisi è stato la riduzione dei giorni mensili con emicrania (monthly migraine days, MMDs) - a 12 settimane di trattamento - rispetto ai valori al baseline. I risultati hanno riportato i seguenti valori: eptinezumab 100 mg vs placebo, mean MMDs = -2.0 [95%CI: -2.9, -1.2, p<0.0001]; eptinezumab 300 mg vs placebo, mean MMDs = -2.6 [95%CI: -3.4, -1.7, p<0.0001]. L’end-point secondario oggetto dell’analisi è stato la riduzione del 50% e del 75% dei giorni con emicrania al mese - a 12 settimane di trattamento - rispetto ai valori al baseline. Per quanto riguarda i pazienti responders alla riduzione del 50% di giorni con emicrania al mese, i risultati hanno riportato i seguenti valori: eptinezumab 100 mg vs placebo, OR = 2.0 [95%CI: 1.4 - 3.0, p<0.05]; eptinezumab 300 mg vs placebo, OR = 2.8 [95%CI: 1.9 - 4.0, p<0.05]. Per quanto riguarda i pazienti responders alla riduzione del 75% di giorni con emicrania al mese, i risultati hanno riportato i seguenti valori: eptinezumab 100 mg s placebo, OR = 2.1 [95%CI: 1.6 - 2.8, p<0.05]; eptinezumab 300 mg vs placebo, OR = 2.4 [95%CI: 1.8 - 3.3, p<0.05].

Riguardo al profilo di sicurezza, gli eventi avversi maggiori nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo placebo sono stati i seguenti: naso-faringiti (eptinezumab 300 mg, 9.4%; placebo, 6.0%).

Autorizzazioni regolatorie e classe C(nn)

In tabella 1 sono riportate le date delle autorizzazioni delle agenzie regolatorie centrali e nazionali (Italia), oltre che alla relativa indicazione nazionale approvata. Da come si può notare in tabella, l’FDA ha preceduto sempre le autorizzazioni europee di qualche mese, da cui a seguire quella nazionale che ha classificato erenumab, galcanezumab e fremanezumab (tutti e tre a uso sottocutaneo) nella cosiddetta classe C(nn). Su questa classe, negli anni precedenti, sono stati pubblicati abbondanti articoli a commento del Decreto Balduzzi. Come ben noto, infatti, con questa riforma il Legislatore nel 2012 (Legge 8 novembre 2012, n. 189) ha anticipato i tempi di autorizzazione nazionale di farmaci già disponibili in altri Paesi. La norma, di fatto, cancella il principio secondo cui l’AIC deve essere sempre subordinata al completamento della valutazione di rimborsabilità e del negoziato sul prezzo, collocando automaticamente i farmaci in una nuova classe: C(nn), dove “C” significa che il farmaco non è rimborsabile mentre “nn” sta per “non negoziato”. La negoziazione del prezzo di rimborso (e quindi anche della classe di rimborsabilità) può avvenire dopo, ammesso che il produttore decida di chiederne la rimborsabilità al Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Ciò garantisce, di fatto, l’accessibilità al farmaco; tuttavia il costo è a totale carico del cittadino (essendo una classe C) oppure a carico dell’ospedale laddove valuti di poterne sostenere il costo, fino alla conclusione dell’iter di negoziazione. L’eventuale acquisto da parte delle strutture del Servizio sanitario regionale avviene, quindi, prima che l’AIFA si sia espressa sulla rimborsabilità a carico del SSN, senza che siano state definite le condizioni negoziali (sconti, eventuali Management Entry Agreements [MEAs] o tetti di prodotto). In questa fase non sono quindi nemmeno definite eventuali limitazioni d’impiego (registri di monitoraggio, note limitative, centri autorizzati alla prescrizione).

Alcune Regioni come l’Emilia-Romagna hanno disposto che l’acquisto di un prodotto inserito nella classe C(nn) sia preceduto da una valutazione da parte della Commissione regionale farmaco ed in particolare della Commissione che ne valuta la forza raccomandativa: in caso di raccomandazione negativa forte il prodotto non viene acquistato. Altre Regioni come la Sicilia subordinano l’acquisto dei farmaci allo loro inclusione nel Prontuario terapeutico regionale: l’esclusione dei farmaci in C(nn) ne impedisce di fatto l’acquisto. Regioni come la Toscana hanno di recente pubblicato sul Bollettino Ufficiale Regionale (marzo 2020), le linee di indirizzo per la gestione dei farmaci in classificati in C(nn), lasciando che la Commissione Terapeutica Regionale si esprima positivamente o meno sull’introduzione controllata di tali farmaci nei sistemi sanitari regionali.

Approvazione in altre agenzie europee: IQWIG (The Institute for Quality and Efficiency in Healthcare, Germania)

Per i pazienti adulti con almeno 4 giorni di emicrania al mese per i quali può essere considerato solo il trattamento con il best supportive care (BSC), vi è indicazione di un notevole beneficio aggiuntivo di erenumab²¹ e di galcanezumab²² rispetto al BSC. Si tratta di quella popolazione di pazienti adulti per i quali non può essere preso in considerazione un trattamento a base di metoprololo o propranololo o flunarizina o topiramato o amitriptilina, neppure un trattamento con acido valproico o con tossina botulinica di tipo A. Riguardo a fremanezumab, per la medesima indicazione delle due molecole precedenti, l’agenzia tedesca ha modificato la sua decisione commentando il beneficio aggiuntivo di fremanezumab vs BSC come “non quantificabile”.²³

Approvazione in altre agenzie europee: NICE (National Institute for Health and Care Excellence, Inghilterra)

Ad oggi, erenumab non è raccomandato nella prevenzione dell’emicrania cronica e/o episodica (ultimo “final appraisal document” al 26 settembre 2019).²⁴ Per galcanezumab, sono in corso le valutazioni da parte dell’agenzia.²⁵ Riguardo a fremanezumab, l’agenzia ha consigliato l’approvazione nei seguenti casi: a) in caso di emicrania cronica che dura più di 3 mesi; b) fallimento di almeno 3 precedenti trattamenti; c) obbligo dell’azienda ad applicare particolari scontistiche legate al prezzo.²⁶

Conclusioni

Dalla sintesi dei dati di letteratura emerge che l’utilizzo dei mAb-CGRP apporta un beneficio clinico aggiuntivo rispetto al placebo, espresso in termini di riduzione dei giorni mensili con emicrania - a 12 settimane di trattamento - rispetto ai valori al basale, non superiore a 2 giorni nei pazienti con emicrania episodica; mentre, per lo stesso end-point il range è compreso tra 2 e 2,6 giorni per il trattamento di pazienti con emicrania cronica. Risultati significativi sono stati riportati vs placebo anche per quanto riguarda la riduzione del 50% e del 75% dei giorni con emicrania al mese - a 12 settimane di trattamento - rispetto ai valori al basale. Non sono emersi particolari differenze significative riguardo ai dati di sicurezza, a parte dolore e fastidio legato inevitabilmente al sito d’iniezione (somministrazioni sottocutanee con erenumab, galcanezumab e fremanezumab) e infezioni del tratto respiratorio superiore, senso di fatica e naso-faringiti nel caso della somministrazione IV con eptinezumab.

Le formulazioni disponibili dei nuovi anticorpi monoclonali possono essere ad uso sottocutaneo in forma di siringhe o penna da iniettare una volta al mese (erenumab, 70 mg o 140 mg; galcanezumab, 120 mg; fremanezumab, 225 mg), oppure un’iniezione ogni 3 mesi con fremanezumab (675 mg). L’alternativa alle siringhe/penne è la somministrazione IV con eptinezumab ogni 3 mesi (anche se quest’ultimo arriverà diversi mesi dopo i primi 3).

Le decisioni dell’AIFA in merito alla classificazione ai fini della rimborsabilità e ai criteri di accesso ai farmaci sono ormai prossime in quanto i Dossier prezzi e rimborso di tali prodotti sono stati sottomessi da tempo ed è iniziata la negoziazione in CTS e CPR. Sarà deciso, ad esempio, quali popolazioni di pazienti far accedere al trattamento perché, ad esempio, in relazione al meccanismo d’azione dei mAb-CGRP, è stato evidenziato un potenziale rischio di aumento degli eventi cardiovascolari, non emerso dagli studi registrativi che, a scopo prudenziale, hanno escluso i pazienti con storia d’infarto al miocardio (IM), attacco ischemico transitorio (TIA), angina instabile oppure con ipertensione scarsamente controllata. Non vi sono, quindi, dati su questa specifica sottopopolazione.

Riflessioni finali

Riguardo l’accesso di tali farmaci all’interno delle strutture sanitarie, diverse Regioni hanno favorito un percorso controllato mirato a fornire indicazioni sulla gestione dei farmaci in fascia C(nn), deputando tale decisione a commissioni terapeutiche regionali/aziendali come garante decisionale del processo.^27-29

In conclusione, se da un lato l’esigenza di poter disporre di più alternative corrisponde ad una prerogativa importante per consentire al medico prescrittore la scelta opportuna sulla base delle specifiche caratteristiche cliniche del paziente, dall’altro c’è la necessità per l’SSN di poter implementare la concorrenza tra imprese per prodotti sovrapponibili. Pertanto, sono attese gare ad evidenza pubblica che siano in grado di raggiungere questo obiettivo mediante diversi archetipi normativamente previsti quali: lotti, accordi-quadro, criteri di aggiudicazione, prezzi a base d’asta. Le stazioni appaltanti regionali (Soggetti aggregatori e centrali d’acquisto) e locali saranno così chiamati a utilizzarli con un mix che terrà conto del fabbisogno, delle canalizzazioni distributive regionalmente decise in caso di inclusione dei prodotti nel Prontuario ospedale territorio (PHT) e di eventuali forme di condizionamento e limitazioni che l’Agenzia centrale del farmaco potrebbe introdurre a seguito della negoziazione con le tre aziende richiedenti.

La concorrenza ad oggi è ristretta a tre prodotti che intervengono sul mercato e si sono allineate ai blocchi di partenza ma si intravvede l’arrivo di un quarto prodotto di cui andranno valutate le caratteristiche che potrebbero ulteriormente variare le condizioni competitive sia per vie di somministrazione che per durata che per modalità organizzative necessarie per la sua somministrazione.

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