Premessa

Le infezioni batteriche della cute, e nel particolare le infezioni batteriche acute della cute e della struttura cutanea (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSIs) rappresentano alcune tra le più frequenti infezioni batteriche trattate in ambito ospedaliero. La maggior parte di queste infezioni, e sicuramente quelle più gravi, sono causate da batteri gram-positivi; meno frequenti sono causa di tali

infezioni i batteri patogeni gram-negativi. Diverse classi di antibiotici sono a disposizione dei clinici per il trattamento delle ABSSSIs, la maggior parte di questi sono somministrati per via endovenosa in ambiente ospedaliero. Di recente, l’agenzia regolatoria centrale europea (European Medicines Agency, EMA) ha autorizzato la commercializzazione di una nuova molecola a somministrazione sia endovenosa sia orale, facilitando la terapia domiciliare dei pazienti dimessi dall’ospedale. Il presente documento non ha la presunzione di fornire strumenti di governance farmaceutica, bensì quello di suggerire valutazioni comparative tra gli antibiotici sui dati di esito provenienti dagli studi clinici. Riteniamo utile fornire un contributo scientifico per aiutare i decisori a indicare opportuni programmi di “antimicrobial stewardship” di tali molecole, in un ambito dove sono presenti importanti linee guida ma non sempre sono chiare le indicazioni sul migliore antibiotico, lasciando tale scelta al clinico che dovrà valutare caso per caso quale sia la soluzione appropriata.

Introduzione

Le infezioni batteriche della cute e della struttura cutanea (“skin and skin structure infection” o SSSI, anche definite come “skin and soft tissue infection” o SSTI) rappresentano alcune tra le più frequenti infezioni trattate in ambito ospedaliero.¹ Nel 2013, per individuare più chiaramente un sottoinsieme di cSSSI/cSSTIs di maggior gravità clinica, che in genere richiede il trattamento con antibiotici per via parenterale, la Food and Drug Administration (FDA) ha definito le “infezioni batteriche acute della cute e della struttura cutanea” (ABSSSIs: acute bacterial skin and skin structure infections) come infezioni che includono cellulite/erisipela; infezione di ferita, inclusa quella chirurgica; ascessi cutanei maggiori, che presentino un’area di lesione di almeno 75 cm² misurata in base all’area di eritema arrossamento o edema.² Sono escluse le infezioni meno gravi della cute, come l’impetigine e gli ascessi cutanei minori, così come le infezioni che necessitano di regimi di trattamento più complessi, come le infezioni in seguito a morso animale o umano, fascite necrotizzante, infezione del piede diabetico, infezione dell’ulcera da decubito, mionecrosi ed ectima gangrenoso. I batteri patogeni che comunemente causano ABSSSIs includono microrganismi come Streptococcus pyogenes e i ceppi meticillino-sensibili (MSSA) e meticillino-resistenti (MRSA) di Staphylococcus aureus.³ Negli ultimi anni, con la diffusione di ceppi di MRSA che colpiscono soprattutto pazienti ricoverati in ambiente ospedaliero (HA-MRSA) o soggetti che vivono in comunità (CA-MRSA) la gestione terapeutica di queste infezioni spesso monomicrobiche è divenuta complessa, poiché sono più spesso non responsive a un’ampia varietà di antibiotici e, se paragonate alle infezioni causate da microrganismi non-MRSA, sono associate a tassi di morbosità e mortalità significativamente più alti, costi più elevati e ricoveri più lunghi. Meno frequenti sono le altre specie di Streptococcus, Enterococcus faecalis, e batteri Gram-negativi. La corretta gestione di questo tipo d’infezioni richiede una diagnosi e un trattamento tempestivi. Le Linee Guida della Infectious Diseases Society of America (IDSA, Società Americana di Malattie Infettive) pubblicate nel 2014 raccomandano una serie di specifici principi attivi ma non ne stabiliscono un preciso ordine di utilizzo, quanto piuttosto lasciano il clinico libero di decidere la molecola più adatta a seconda della sua esperienza, delle condizioni del paziente, dello specifico agente infettivo interessato e del quadro clinico della patologia.⁴

Brevi cenni d’inquadramento clinico delle tipologie più comuni di ABSSSI:³

• Infiammazione acuta, diffusa e invasiva dei tessuti sottocutanei che si caratterizza per la presenza d’iperemia, infiltrazione leucocitaria e edema, senza necrosi né suppurazione. Più comunemente tale condizione è causata dallo S. pyogenes (streptococco beta-emolitico gruppo A), talvolta dallo S. aureus in associazione a una ferita aperta o a un ascesso cutaneo, meno frequentemente da bacilli aerobi Gram-negativi (come ad esempio Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa).
• Infezione degli strati più superficiali della cute che presenta un marcato coinvolgimento dei vasi linfatici ed è causata più spesso da S. pyogenes. Le lesioni in tale condizione appaiono ben delimitate, lucide, eritematose, edematose, indurite e tese, ed è possibile lo sviluppo di vescicole e bolle, soprattutto nelle sedi più comuni come volto, braccia e gambe.
• Ascessi cutanei. Tali manifestazioni cliniche sono raccolte localizzate di pus che provocano un rigonfiamento del tessuto molle circondato da eritema. Negli ascessi cutanei vengono più spesso isolati batteri saprofiti dell'area cutanea interessata: negli ascessi del capo o collo, tronco, arti e ascelle il batterio aerobico più comunemente isolato è lo S. aureus, mentre tra le specie anaerobiche sono più frequenti il Peptococcus e il Propionibacterium. Negli ascessi della regione perineale (inguinale, vaginale, dei glutei e perirettale), invece, sono isolati più spesso microrganismi anaerobi rinvenuti nelle feci, da soli o in combinazione con aerobi (streptococchi alfa-emolitici e streptococchi non emolitici) o anaerobi (Peptococcus, Peptostreptococcus, Lactobacillus, Bacteroides e Fusobacterium).
• Infezione della ferita chirurgica. Proprio queste ultime sono tra le più comuni e serie complicanze per i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche. Rientrano all’interno delle infezioni associate all’assistenza sanitaria (“hospital acquired infections” o HAIs), costituendo circa il 14-17% di tutte le HAIs e il 38% delle infezioni nosocomiali in pazienti chirurgici. Il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) stima che tali infezioni complichino approssimativamente il 5% delle quasi 30 milioni di procedure chirurgiche effettuate ogni anno. Tali infezioni duplicano la durata della permanenza in ospedale dei pazienti e aumentano la probabilità di ricorso alla terapia intensiva, con un rischio di riammissione 6 volte maggiore (se comparati a coloro che non contraggono l’infezione).

Ricerca di letteratura

Una ricerca Medline effettuata in data 8 ottobre 2020 (usando il motore di ricerca della letteratura scientifica PubMed), ha dato come risultato 8 revisioni sistematiche della letteratura con metanalisi che hanno valutato in maniera comparativa i dati di efficacia e di sicurezza degli antibiotici maggiormente utilizzati per il trattamento delle ABSSSIs [“ABSSSI AND (teicoplanin OR tigecycline OR dalbavancin OR delafloxacin OR daptomycin OR linezolid OR vancomycin)”; Limits: Meta-Analysis; RCT; Systematic Review]. Tra queste, si ritiene utile evidenziare come sono state condotte ben 3 metanalisi indirette (cosiddette NetMa, oppure network meta-analysis), che come ben noto hanno l’obiettivo di confrontare in maniera indiretta i dati di efficacia e sicurezza di molecole che - data una specifica indicazione clinica - non hanno uno studio clinico di confronto diretto (testa-a-testa) tra di loro, ma ogni molecola ha almeno uno studio clinico diretto verso un comune comparator.^5-7 Per una questione di sintesi dei dati, sarà discusso l’ultimo confronto indiretto pubblicato in letteratura.⁵

Antibiotici maggiormente utilizzati: evidenze di letteratura

La NetMA di Guest et al (2017),⁵ ha confrontato in maniera indiretta i dati di efficacia e sicurezza dei seguenti antibiotici a uso endovenoso: dalbavancina, daptomicina, linezolid, teicoplanina, tigeciclina. La vancomicina è stato il trattamento di confronto di ognuno dei sopra citati antibiotici. Sebbene gli studi inclusi nella revisione sistematica della letteratura presentino un certo grado di eterogeneità, la popolazione oggetto dell’analisi è stata composta da soggetti adulti ≥ 18 anni, con presenza di ABSSSI. Nell’analisi sono stati inclusi RCTs disegnati per provare la non-inferiorità dei seguenti confronti diretti: daptomicina vs vancomicina (5 studi), dalbavancina vs vancomicina (2 studi), linezolid vs vancomicina (7 studi), tigeciclina vs vancomicina (4 studi). La posologia degli antibiotici è stata la seguente: daptomicina, 4 mg/kg al giorno (in assenza di batteriemia) e 6 mg/kg 4 volte/die per 14-42 giorni in caso di batteriemia; dalbavancina, 1 g giorno 1, seguita da 500 mg al giorno 8; tigeciclina, 100 mg giorno 1, seguita da 50 mg due volte/die; linezolid, 600 mg ogni 12 ore (lo switch alla terapia orale di linezolid è stata a discrezione dello sperimentatore, in 4 studi). La dose di vancomicina è stata di 1 g ogni 12 ore.

Antibiotici maggiormente utilizzati: risultati della NetMA

Gli end-point primari dell’analisi sono stati i seguenti: 1) successo clinico (definito come il miglioramento della sintomatologia tale da non proseguire con terapia antibatterica), generalmente 7-14 giorni dopo la fine del trattamento (test-of-cure, TOC visit); 2) successo microbiologico (definito come eradicazione dell’agente patogeno), generalmente 7-14 giorni dopo la fine del trattamento (test-of-cure, TOC visit). Riguardo al primo end-point, i risultati del confronto indiretto hanno riportato i seguenti valori: 1) dalbavancina vs linezolid, OR: 0,69 [CI: 0,41-1,00; p>0,05]; 2) dalbavancina vs daptomicina, OR: 1,05 [CI: 0,61-2,10; p>0,05]; 3) dalbavancina vs tigeciclina, OR: 1,18 [CI: 0,71-2,10; p>0,05]. Riguardo al secondo end-point, i risultati hanno riportato i seguenti valori: 1) dalbavancina vs linezolid, OR: 0,53 [CI: 0,11-1,85; p>0,05]; 2) dalbavancina vs daptomicina, OR: 1,85 [CI: 0,32-12,72; p>0,05]; 3) dalbavancina vs tigeciclina, OR: 2,29 [CI: 0,44-14,36; p>0,05]. Per quanto riguarda i dati sulla sicurezza, non sono emerse differenze statisticamente significative tra i differenti antibiotici sulla interruzione al trattamento dovuto al verificarsi di eventi avversi; medesimo risultato anche per quanto riguarda il verificarsi di eventi avversi seri (questi ultimi definiti come qualsiasi evento che mette in pericolo la vita del paziente).

Nuovo antibiotico in arrivo per il trattamento delle ABSSSIs: delafloxacina

Il 16 dicembre 2019, delafloxacina ha ottenuto l’autorizzazione dall’EMA ad essere commercializzato su tutto il territorio europeo.⁸ Una delle maggiori novità di questa nuova molecola risiede nel fatto che la somministrazione è sia per via endovenosa sia per via orale, il che potrebbe agevolare il paziente nella fase di dimissione ospedaliera. Inoltre, la maggior parte degli antibiotici utilizzati soprattutto per le ABSSSIs a gravità maggiori, come ad esempio le MRSA-dipendenti, hanno uno spettro di azione contro batteri gram-positivi. Studi in vitro per delafloxacina, hanno dimostrato un’azione sia contro i batteri gram-positivi sia contro quelli gram-negativi.⁸ Questi ultimi, seppur ad impatto minore in termini di ospedalizzazione e di cure, sono da eradicare nei casi in cui si sospetti un’eziologia polimicrobica.

Delafloxacina: risultati dei dati di efficacia e sicurezza

Una recente metanalisi,⁹ ha valutato i dati di esito di delafloxacina in confronto a 3 comparator: delafloxacina vs tigeciclina (1 RCT), delafloxacina vs linezolid (1 RCT), delafloxacina vs vancomicina (2 RCT). Gli end-point primari dell’analisi sono stati i seguenti: 1) successo clinico (definito come il miglioramento della sintomatologia tale da non proseguire con terapia antibatterica), generalmente 7-14 giorni dopo la fine del trattamento (test-of-cure, TOC visit); 2) successo microbiologico (definito come eradicazione dell’agente patogeno), generalmente 7-14 giorni dopo la fine del trattamento (test-of-cure, TOC visit). Il dato metanalitico cumulativo del confronto diretto delafloxacina vs comparators ha riportato i seguenti valori: 1) successo clinico, OR: 1,05 [CI: 0,87-1,27; p=0,63]; 2) successo microbiologico, OR: 1,21 [CI: 0,58-2,50; p=0,61]. Sebbene la metanalisi abbia incluso come comparator più di un antibiotico, il risultato di ogni confronto diretto (ovvero delafloxacina vs tigeciclina, delafloxacina vs linezolid e delafloxacina vs vancomicina) non ha riportato valori statisticamente significativi per ciascuno dei due end-point sopra citati (successo clinico e successo microbiologico). Risultati statisticamente non significativi sono stati riportati per quanto riguarda le analisi di sottogruppo: pazienti con cellulite/erisipela; pazienti con ascessi cutanei maggiori; pazienti con infezioni della ferita; pazienti con ABSSSI MRSA-dipendente. Per quanto riguarda i dati sulla sicurezza, non sono emersi differenze statisticamente significative sul verificarsi di eventi avversi; medesimo risultato anche per quanto riguarda il verificarsi di eventi avversi seri (questi ultimi definiti come qualsiasi evento che mette in pericolo la vita del paziente).

Discussione

Le evidenze comparative di letteratura non hanno riportato differenze significative sui dati di esito valutati negli RCTs. Tuttavia, la NetMA di Guest et al ha riportato confronti indiretti relativamente a: dalbavancina vs daptomicina; dalbavancina vs linezolid; dalbavancina vs tigeciclina.⁵ Uno sviluppo successivo potrebbe essere quello di valutare gli ultimi dati di esito sui confronti indiretti tra ad esempio daptomicina vs linezolid, daptomicina vs tigeciclina, linezolid vs tigeciclina. Da valutare, inoltre, il ruolo che la nuova molecola - delafloxacina - avrà verso le terapie già utilizzate in ambiente ospedaliero.
L’utilizzo di strumenti in grado di confrontare in maniera indiretta diverse molecole, e in particolare la NetMA, è un argomento spesso controverso. Al di là delle diverse interpretazioni e giudizi che si possono avere in merito, un punto da evidenziare è che questa tecnica si basa inevitabilmente sui dati di esito valutati negli RCTs, per poi utilizzare specifici software che elaborano calcoli statistici di confronto indiretto. Questi valori, tuttavia, non devono essere intesi come sostitutivi a quelli di uno studio clinico diretto. Inoltre, la scelta di quali molecole porre a confronto indiretto dovrebbe essere ben orientata tenendo conto di paramenti predefiniti. Ad esempio, la somministrazione di dalbavancina come infusione “single shot” o come somministrazione mono settimanale per 2 settimane consecutive, è diversa dalla somministrazione della maggior parte degli antibiotici IV (per lo più per il trattamento delle infezioni da MRSA), i quali richiedono una somministrazione ogni 12 o 24 h per più giorni consecutivi. Analogamente, l’ultima molecola che arriverà nei prossimi mesi, delafloxacina, ha anche la possibilità della somministrazione p. os oltre a quella endovenosa. Le NetMA, quindi, non vanno intese come strumento d’indirizzo clinico, bensì come uno strumento utile ai decisori per meglio indirizzare i clinici nella scelta della migliore molecola da utilizzare e a pianificare opportune strategie di governance.
Un altro tema da affrontare, anche se di minore impatto rispetto alle ABSSSIs causate da batteri gram-positivi, sono le infezioni della cute causate da batteri gram-negativi. Di recente (23 aprile 2020), l’EMA ha espresso parere favorevole alla commercializzazione di cefiderocol (Shionogi),¹⁰ antibiotico attivo verso batteri gram-negativi come Pseudomonas aeruginosa, i cui dati “in vitro” hanno dimostrato maggiore attività battericida rispetto ad associazioni di antibiotici quali ceftazidima/avibactam e ceftolozane/tazobactam.¹¹

Riflessioni finali e conclusioni

Molta attenzione è posta nelle farmacie ospedaliere sulla prescrizione/dispensazione di tali antibiotici in virtù, in primis, del loro corretto utilizzo, e poi anche in relazione molto spesso al loro elevato costo (maggiormente degli antibiotici approvati negli ultimi anni). Tali patologie sono quindi una sfida per la medicina moderna, in quanto spesso richiedono terapia antibiotica endovenosa e/o la necessità di un intervento chirurgico, e sono associate ad elevati costi diretti ed indiretti sia per il sistema sanitario sia per la società.
Non esiste un consenso unanime su quale sia l’ordine di scelta di quale antibiotico utilizzare nei diversi casi clinici. Le linee guida della Società Americana di Malattie Infettive (IDSA 2014),⁴ raccomandano una serie di specifici principi attivi senza stabilire una priorità nel loro utilizzo lasciando al clinico libera scelta della migliore molecola in relazione alla sua esperienza, alle condizioni del paziente, all’agente infettivo e al quadro clinico. Tra gli antibiotici maggiormente utilizzati, almeno in Europa, si annoverano le seguenti molecole: vancomicina (Hikma; Mylan; Pharmatex Italia; Vancocin Italia), daptomicina (Accord Healthcare; Dr. Reddy’s; MSD Italia; Teva Italia; Xellia Pharmaceuticals), linezolid (Accord Healthcare; B. Braun Milano; Fresenius Kabi; KRKA Farmaceutici Milano; Mylan; Pfizer Italia; Sandoz), tigeciclina (Mylan; Pfizer; Teva Italia), teicoplanina (Hikma; Ibigen; Sandoz; Sanofi), dalbavancina (Angelini), ai quali si aggiungerà a breve delafloxacina (Menarini).

* Nuovo Ospedale S. Stefano di Prato; afferente alla UOC Politiche del Farmaco - Azienda USL Toscana Centro

BIBLIOGRAFIA

1. Pollack CV Jr, Amin A, Ford WT Jr, Finley R, Kaye KS, Nguyen HH, Rybak MJ, Talan D. Acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI): practice guidelines for management and care transitions in the emergency department and hospital. J Emerg Med. 2015 Apr;48(4):508-19.].
2. Food and Drug Administration, FDA. Guidance for industry acute bacterial skin and skin structure infections: developing drugs for treatment. 2013. Available from: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/acute-bacterial-skin-and-skin-structure-infections-developing-drugs-treatment
3. Valutazione dell'impatto clinico, organizzativo, economico ed etico dell'introduzione di una nuova tecnologia sanitaria, Dalbavancina, per il trattamento delle infezioni batteriche acute di cute e struttura cutanea in Italia. QIJPH - 2016, Volume 5, Number 4. Sito web: https://www.ijph.it/pdf/2016-v5-n4.pdf
4. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Dellinger EP, Goldstein EJ, Gorbach SL, Hirschmann JV, Kaplan SL, Montoya JG, Wade JC; Infectious Diseases Society of America. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014 Jul 15;59(2):e10-52. doi: 10.1093/cid/ciu444. Erratum in: Clin Infect Dis. 2015 May 1;60(9):1448. Dosage error in article text. PMID: 24973422.
5. Guest JF, Esteban J, Manganelli AG, Novelli A, Rizzardini G, Serra M. Comparative efficacy and safety of antibiotics used to treat acute bacterial skin and skin structure infections: Results of a network meta-analysis. PLoS One. 2017 Nov 14;12(11):e0187792.
6. Thom H, Thompson JC, Scott DA, Halfpenny N, Sulham K, Corey GR. Comparative efficacy of antibiotics for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI): a systematic review and network meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2015 Aug;31(8):1539-51.
7. Cates JE, Mitrani-Gold FS, Li G, Mundy LM. Systematic Review and Meta-Analysis To Estimate Antibacterial Treatment Effect in Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4510-20.
8. European Medicines Agency, EMA. European Public Assessment Report, EPAR. Quofenix (delafloxacina). Sito web: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/quofenix#assessment-history-section
9. Lan SH, Lai CC, Lu LC, Chang SP, Huang HT. Efficacy and safety of delafloxacina in the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Infect Drug Resist. 2019 May 27;12:1415-1423.
10. European Medicines Agency, EMA. European Public Assessment Report, EPAR. Fetcroja (cefiderocol). Sito web: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/fetcroja#authorisation-details-section
11. Jabbour JF, Sharara SL, Kanj SS. Treatment of multidrug-resistant Gram-negative skin and soft tissue infections. Curr Opin Infect Dis. 2020 Apr;33(2):146-154.