Introduzione

La ricerca di nuove terapie per la cura del cancro si è evoluta negli ultimi anni: siamo passati dalle prime terapie a base di antiblastici molto potenti e dense di effetti collaterali ma in quel periodo unici sul mercato alle ultime terapie di precisione, le cosiddette targeted therapies che miravano ad un preciso meccanismo e distretto. Vi sono da un tempo relativamente breve però ulteriori elementi di novità concettuale, scientifico e commerciale; si tratta di un nuovo modo di curare le neoplasie e lcuni prodotti si stanno affacciando sul mercato: non in base all’organo dove hanno origine, ma sulla base della localizzazione di una mutazione comune.

La novità dei “jolly”

Questi farmaci possono colpire diverse tipologie di tumore e per questo sono definiti farmaci “jolly”, oppure “agnostici”, perché non conoscono l’organo dove il tumore ha avuto origine. Come spesso capita nei processi autorizzativi da parte di Agenzie regolatorie centrali, la FDA americana ha anticipato i tempi rispetto all’EMA europea.

Tre farmaci sono stati approvati dalla FDA, mentre 2 dall’EMA. Questo nuovo approccio “agnostico” si focalizza direttamente sull’alterazione genica che promuove la crescita del tumore e che può essere comune a più tipologie di tumore. La sfida del futuro è riuscire a scoprire i pazienti che hanno quest’alterazione genica e per far questo è necessario utilizzare test genetici in grado di identificare quest’anomalia.

Gli inibitori della fusione TRK

Questi nuovi farmaci sono indicati per il trattamento di tumori solidi caratterizzati da una fusione genica NTRK (Neurotrophic receptor tyrosine kinase).¹ Le fusioni TRK portano alla sovra espressione di proteine chimeriche costitutivamente attivate e potrebbero essere implicate nell’oncogenesi di una percentuale che può raggiungere l’1% di tutti i tumori solidi. La fusione delle proteine TRK si può individuare in diversi tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici caratterizzati con una frequenza variabile, inclusi tumori del polmone, tumori della tiroide, tumori gastrointestinali (del colon, colangiocarcinoma, del pancreas e dell’appendice), sarcomi, tumori del sistema nervoso centrale (glioma e glioblastoma), tumori delle ghiandole salivari (carcinoma secretorio simil mammario) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli). Le fusioni TRK sono anomalie cromosomiche che si verificano quando uno dei geni NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3), che codificano per diverse isoforme dell’enzima TRK, si lega in maniera anomala a un altro gene non correlato (per esempio, ETV6, LMNA, TPM3). Il risultato della fusione dei due geni è la produzione di una proteina di fusione TRK, anomala. Tali alterazioni genetiche, che si manifestano in un’ampia gamma di tumori, fra cui quello della mammella e quello del colon-retto, fibrosarcoma infantile, tumore del polmone, melanoma e vari sarcomi, portano a una trasduzione del segnale alterata attraverso TRK e, in ultima analisi, alla proliferazione del tumore.

Le approvazioni agenzie regolatorie internazionali

• Pembrolizumab (Keytruda, Merck Sharp&Dhome) è la prima molecola ad essere stata approvata, mediante la cosiddetta approvazione agnostica.² Ha ottenuto l’approvazione dalla FDA (accelerated approval) nel mese di maggio 2017 per la cura dei tumori solidi non resecabili o metastatici caratterizzati da microsatelliti ad alta instabilità o con alterazioni del “mismatch repair”. Questa stessa molecola, però, non è stata approvata in seguito dall’EMA.
• Larotrectinib (Vitrakvi, Bayer®) è stata la seconda molecola a essere stata autorizzata per la cura di tutti i tipi di tumori solidi che presentano fusione del gene NTRK.^3,4 Ha ottenuto l’approvazione nel mese di novembre 2018 dalla FDA e a settembre 2019 dall’EMA. L’indicazione prevede il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che hanno una fusione genica NTRK senza una nota mutazione di resistenza acquisita, metastatici o in cui la resezione chirurgica è suscettibile di provocare una grave morbilità, e che non hanno trattamenti alternativi soddisfacenti o che sono progrediti dopo il trattamento.
• Entrectinib (Rozlytrek, Roche®) è la terza molecola che è stata autorizzata nel mese di agosto 2019 dalla FDA e dall’EMA ha ricevuto parere positivo dalla Commissione Scientifica (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) nel mese di maggio 2020.^5,6 L’indicazione prevede il trattamento di pazienti adulti con tumore del polmone non a piccole cellule ROS1-positivo e metastatico. Inoltre, entrectinib ha ottenuto l’indicazione per il trattamento di tumori solidi che hanno una fusione genica del recettore della tirosina chinasi (NTRK) senza una nota mutazione di resistenza acquisita, sono metastatici o in cui la resezione chirurgica può portare a grave morbilità, e sono andati in progressione dopo il trattamento o non hanno una terapia alternativa soddisfacente.

La sintesi dei dati di efficacia e sicurezza

Larotrectinib.

• L’efficacia e la sicurezza di larotrectinib (VITRAKVI®) sono state valutate in tre studi clinici multicentrici, in aperto, a braccio singolo, in pazienti oncologici adulti e pediatrici.^7-10 Pazienti con e senza fusione genica NTRK documentata hanno potuto partecipare allo Studio 1 e allo Studio 3 (“SCOUT”). I pazienti arruolati nello Studio 2 (“NAVIGATE”) erano affetti da un tumore positivo per fusione TRK documentata. L’analisi primaria aggregata di efficacia include 93 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK arruolati in tutti e tre gli studi, malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, un tumore primitivo non del Sistema Nervoso Centrale (SNC), che hanno ricevuto almeno una dose di larotrectinib. Questi pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza una terapia standard appropriata per il proprio tipo di tumore e stadio di malattia, o avrebbero dovuto sottoporsi, a giudizio dello sperimentatore, a un intervento chirurgico radicale (come amputazione di un arto, resezione facciale o procedura che induce paralisi), o non avrebbero verosimilmente tollerato o tratto un beneficio clinico significativo dalle terapie convenzionali disponibili per la malattia in stadio avanzato da cui erano affetti. Le misure dell’end point principale di efficacia è stato il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR). I risultati, per l’analisi primaria che ha incluso 93 pazienti, ha riportato i seguenti valori: ORR = 72% [IC95%: 62 - 81].
  Riguardo all’analisi sui dati di sicurezza, il profilo di larotrectinib è stato valutato in 125 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK che hanno partecipato a uno dei tre studi clinici: gli Studi 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3 (“SCOUT”). Le reazioni avverse al farmaco più comuni (≥20%) di VITRAKVI in ordine di frequenza decrescente sono state: affaticamento (32%), aumento di ALT (31%), capogiro (30%), aumento di AST (29%), stipsi (29%), nausea (26%), anemia (24%) e vomito (20%). La maggior parte delle reazioni avverse era di Grado 1 o 2. Il Grado 4 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse riduzione della conta dei neutrofili (1,6%) e aumento di ALT (<1%). aumento di AST, capogiro, parestesia, nausea, mialgia e riduzione della conta leucocitaria. Tutte le reazioni avverse segnalate di Grado 3 si sono manifestate in meno del 5% dei pazienti, ad eccezione dell’anemia (7%).

Entrectinib.

• Il parere positivo del CHMP si basa sui risultati di 4 sperimentazioni cliniche di fase I e II (STARTRK-1, STARTRK-2, ALKA-372-001, STARTRK-NG),^10-12 in cui entrectinib è stato valutato in 74 pazienti adulti e 5 pediatrici con 14 tipi di tumore solido (tra cui sarcoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumori MASC delle ghiandole salivari, carcinoma della mammella secretorio e non secretorio, tumori della tiroide, carcinoma colorettale, neuroendocrino, pancreatico, ovarico, carcinoma endometriale, colangiocarcinoma, tumori gastrointestinali e neuroblastoma), e in 161 pazienti con tumore del polmone ROS1 mutato. Gli studi si sono svolti in 150 centri di 15 Paesi.
  In queste sperimentazioni, entrectinib ha ridotto la massa tumorale in oltre la metà dei pazienti con tumori solidi metastatici, localmente avanzati o positivi alla fusione NTRK. Nel carcinoma del polmone avanzato ROS1-positivo, inoltre, entrectinib ha ridotto i tumori nel 73,4% dei pazienti, dei quali il 29% con metastasi del sistema nervoso centrale: dopo 6 mesi di follow up, la risposta al trattamento è stata del 67%. Per quanto riguarda i pazienti pediatrici, il farmaco ha ridotto la massa tumorale in tutti e 5 i bambini e adolescenti con fusioni del gene NTRK trattati, ottenendo in due casi una risposta completa. Due pazienti con tumori primitivi di alto grado a carico del sistema nervoso centrale, infine, hanno mostrato una risposta obiettiva, e un paziente ha avuto una risposta completa.
  La sicurezza è stata valutata sulla base di un'analisi integrata di 504 pazienti e il farmaco è risultato ben tollerato. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento, costipazione, alterazione del senso del gusto (disgeusia), gonfiore (edema), vertigini, diarrea, nausea, disturbi del sistema nervoso (disestesia), respiro corto (dispnea), anemia, aumento di peso, aumento della creatinina nel sangue, dolore, disturbi cognitivi, vomito, tosse e febbre (piressia).

L’identificazione dei pazienti che potrebbero beneficiare di questo farmaco

L’esame fondamentale per identificare quei pazienti che potrebbero sfruttare questo trattamento con queste nuove molecole è un test di alta qualità utile all’identificazione delle fusioni geniche di NTRK o le proteine di fusione TRK. Ad oggi l’esame più efficace per questa identificazione è l’immunoistochimica (IHC) che è in grado sia di rilevare l’espressione della proteina TRK “wild-type” (dominante) che quella di fusione. In seguito, i risultati positivi devono essere confermati da un test di sequenziamento genico di ultima generazione (NGS). Perciò i pazienti potenzialmente beneficiari del trattamento con queste nuove molecole dovrebbero quindi essere selezionati sulla base della presenza di una fusione genica NTRK nella loro massa tumorale.¹⁴

Conclusioni

La medicina di precisione o medicina personalizzata diventa un obiettivo sempre di più perseguito. Grazie all’unicità dei pazienti, oggi è possibile offrire loro cure più personalizzate e la direzione è quella di sviluppare farmaci che non hanno come bersaglio un organo ben specifico, ma una specifica mutazione comune a diversi tipi di tumori. Infatti, fino ad oggi la cura dei tumori si è basata sul modello istologico, che prevede, in sequenza: la localizzazione del tumore, la tipizzazione e la stadiazione istologica, l’eventuale presenza di biomaker e/o mutazioni genetiche, lo sviluppo clinico di farmaci target therapy, e infine la registrazione e la definizione delle condizioni di prescrizione e di rimborso. Si può, quindi, affermare che il modello istologico in oncologia ha guidato la programmazione delle strutture oncologiche e l’organizzazione dei servizi da parte dei decisori nazionali.¹⁵ Ora lo scenario sta cambiando: con una biopsia e con un prelievo del sangue è possibile capire quali mutazioni genetiche stanno alla base dello sviluppo del tumore.

Farmaci agnostici sono stati approvati dalle agenzie regolatorie internazionali e siamo in attesa di capire quali e quando arriveranno nella pratica clinica questi farmaci in Italia.

Una rivoluzione è alle porte? Sembra proprio di si. Quali costi comporteranno? Ci saranno problemi di accesso? Ci sarà equità di trattamento? A questi interrrogativi non è facile dare risposte ma confidiamo che il nostro Servizio sanitario universalistico esca rinvigorito dopo l’ultima esperienza pandemica globale e rafforzato dai maggiori fondi, che negli anni gli sono stati tolti inopinatamente, che sembrano arrivare dalla Comunità europea.

BIBLIOGRAFIA

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6. European Medicines Agency, EMA. Sito web: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/rozlytrek
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12. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70]. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282. doi:10.1016/S1470-2045(19)30691-6
13. CHMP opinion entrectinib, EMA. Sito web: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/rozlytrek
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15. CERM, intervista a Nello Martini. Sito web: https://fondazionecerm.it/intervista-a-nello-martini/